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慢性炎症诱导肝癌发生机制及临床干预新策略

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  项目名称:慢性炎症诱导肝癌发生机制及临床干预新策略

  获得奖项:2011年度江苏省科学技术奖一等奖

  项目第一完成人及单位名称: 孙倍成南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)

  项目简介:

  肝细胞肝癌(Hepatocellular carcinoma, HCC, 以下简称肝癌),死亡率列全球恶性肿瘤第三位。我国是肝癌高发大国,肝癌在恶性肿瘤致死率中居第三位。国际上,肝癌研究大多集中于丙型肝炎(HCV)及肥胖等因素诱导肝癌,目前,乙型肝炎(HBV)诱发的肝癌研究相对较少,其中关于乙肝病毒导致的慢性炎症诱导肝癌发生发展的系统机制尚不完全明确。因此,本项目组自上个世纪90年代开始,致力于研究乙肝病毒导致的慢性炎症诱导肝癌发生发展的分子机制,寻找特异的治疗靶点,并进行了临床应用,历时10余年,取得多项创新成果。

  主要创新点:

  (一)国际上首次提出白介素22(IL-22)是促进慢性肝炎转化为肝癌的重要因子。

  通过大量人体组织标本研究发现肝癌微环境中高表达IL-22,体内及体外都具有明显的促瘤效果,其机制是通过激活下游的STAT3信号及效应基因促进慢性肝炎向肝癌转变。论文发表于本领域国际最顶级期刊《Hepatology》(IF:10.88)。

  (二)在慢性炎症向肝癌转化过程中,微环境起关键作用,NF-κB信号通路是核心。

  国际上首次阐明肝癌发病性别差异的机制:ERa作用于IL-1a启动子区,抑制其表达,下调IL-6,是导致肝癌发病性别差异的关键性原因之一。 基于大量人体肝癌标本,筛查NF-κB信号通路相关基因的表达,发现NF-κB通路在不同恶性程度的肝癌中角色不尽相同。相关研究结果发表于国际肿瘤权威杂志《Clinical Cancer Research (IF: 7.338)及《Int J Cancer (IF: 4.934)。受国际著名杂志《Oncogene(IF:7.414)及《Journal of Hepatology》(IF:9.334)邀请,第一完成人孙倍成教授就NF-κB通路在炎症与肿瘤发生中的作用撰写了2篇综述文章。

  (三)针对慢性炎症诱导肝癌发生的机制进行干预。

  结合我国乙型肝炎病毒慢性感染的现状,制成肝癌李斯特菌疫苗,在体内及体外取得显著抗肝癌效应;利用具有抗炎症时血管生成作用的色素上皮衍生因子(PEDF)修饰的间充质干细胞靶向治疗肝癌,能够明显抑制肿瘤血管的生成而抑制肝癌; 成功设计针对乙型肝炎病毒的shRNA,在体外及体内明显抑制了乙肝病毒的复制,从而控制肝脏炎症,此项技术获得了国家发明专利;成功设计针对hTERTshRNA,体内外实验可明显抑制肝癌的生长,该技术也获得国家发明专利;通过对肝癌细胞表面表达的CC趋化因子受体1的拮抗,降低肝癌细胞侵袭能力。相关研究结果分别发表于《Oncogene IF:7.414),《BMC Gastroenterology IF:3.15)及《Biochemical and Biophysical Research CommunicationsIF:2.54

  (四)建立规范化抗病毒治疗方案,疗效显著,已在国内各大医院推广应用。

  项目组根据慢性炎症诱导肝癌的机制,建立了一整套规范化抗病毒治疗方案,并在国内多加大型医院推广应用,取得了非常好的疗效。相关研究结果发表在国内核心期刊《南京医科大学学报》及《江苏医药》杂志。

  目前,国际上关于慢性乙型肝炎诱导肝癌发生的基础及应用研究还处于起步阶段,同一研究小组从机制到应用系统的相关工作更为罕见。本组完成慢性肝炎诱导肝癌发生相关SCI论文14篇, 1篇影响因子(IF)>10.07篇影响因子(IF)>5.0,总影响因子:83.76SCI数据库引用115次,其中他引111次,研究水平达到国内领先,国际先进水平。应邀在国际会议作专题报告16次,获国际同行高度评价。全国共有9家三级甲等医院来我院学习规范化抗病毒治疗方案并加以推广,取得了非常好的社会效益。